管理员微信：sansong288 被“吃掉”的手指！患有多年尿毒症的她右手指慢慢变黑、溃烂，医生：致残致死率很高
刘女士是一位透析了20年的尿毒症患者，最近有件烦心事一直困扰着她。原来是因为她的右手指慢慢变黑、溃烂，而且情况还在进一步恶化。
早在几年前，刘女士因为腿部包块就诊，行CT检查就发现她的异位钙化的情况严重，结合她的病史和检查结果，医生就建议刘女士行甲状旁腺的切除手术，可她却拒绝了。
那刘女士的这一情况究竟是怎么回事呢？
原来这是一种罕见的尿毒症并发症——钙化防御(calciphylaxis)，又名钙化性尿毒症性小动脉病变(calcific uremic arteriolopathy, CUA)，是血管钙化的一个分型，是一种少见的以皮肤或皮下脂肪小动脉中膜钙化、内膜增殖、血管腔内血栓形成，导致受累皮肤缺血、坏死及溃疡形成为主要特征的综合征。
CUA被认为是一个少见病，美国每年在10,000例接受透析治疗的患者中约有35例新发钙化防御患者，而德国年发病率为1/10,000，日本则小于1/10,000。虽然钙化防御的发病率很低，但危害却非常大，而且有很高的致残致死率，有文献报道钙化防御的1年内死亡率高达45%~80%，严重威胁尿毒症患者的生命。病因
导致尿毒症性钙化防御的危险因素较多，常见于高钙血症、高磷血症、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、肥胖、应用华法林、大剂量使用碳酸钙或含钙的磷酸盐结合剂或维生素D类似物、血清蛋白C或蛋白S缺乏、维生素K缺乏、低白蛋白血症、使用免疫抑制剂和糖皮质激素、血栓形成倾向等。
研究表明，钙化防御是体内促进钙化及抑制钙化的不平衡所致。
钙化促进因素：骨形态发生蛋白2、4（BMP-2、BMP-4）、活性氧、血管内皮生长因子A（VEGF-A）、尿毒症等。
钙化抑制因素：羧化基质Gla蛋白（c-MGP）、胎球蛋白A（fetuin-A）、无机焦磷酸盐（PPi）等。
基因突变：编码CD73（NT5E）和编码外核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的基因（ENPP1）发生突变，导致焦磷酸盐代谢途径异常，从而导致人类动脉钙化。另外，钙化防御患者中存在NT5E （rs4431401及rs9444348）多态性过表达的比例明显增加。临床表现
钙化防御（也称钙性尿毒症小动脉病，CUA）是肾病临床中比较罕见的疾病，主要发生于透析患者。是一种潜在性致死的罕见皮肤血管病，常见于腹部、乳房、臀部和四肢。钙化防御在早期阶段，表现为局限性病灶，如皮肤红斑、紫癜或网纹青斑等。随着疾病的进展，缺血性改变会引起紫罗兰色的斑块或硬结，伴有不易缓解的疼痛，进而逐步发展为皮肤溃疡。溃疡病灶通常表现为黑色焦痂，易于继发感染。由局部伤口引起的败血症被认为是最常见的死亡原因。疼痛是躯体性疼痛，可能出现在皮肤损伤之前，并且常伴有触觉感觉过敏等。钙化防御好发于腹部、臀部和大腿等较柔软、富含脂肪的组织，然而，手指和阴茎等部位的坏死也常常被报道，损伤远端通常可触及血管搏动。虽然以皮肤和皮下组织损害最明显，但是骨骼肌、脑、肺、肠、眼睛和肠系膜的血管均可受累。约50％的病人致残乃至长期卧床，超过70％的患者溃疡严重，需要住院治疗，而且持续疼痛、厌食、失眠和抑郁常会进一步降低其生活质量。辅助检查
实验室检查
钙化防御患者可表现为甲状旁腺激素水平升高、高血钙、高血磷、钙磷产物水平升高、碱性磷酸酶升高、尿素和肌酐升高以及贫血。但也有患者实验室指标正常，德国一项研究表明透析患者相关的钙化防御患者中有86%的人其血钙水平正常或偏低，40%的人血磷正常或偏低，因此上述实验室指标并不具有特异性。
影像学检查
影像学检查在诊断钙化防御上具有一定的敏感性，尤其是溃疡出现之前的早期钙化防御。研究显示，X线平片诊断钙化防御的敏感性高达89％。尤其CT扫描，对显示皮下软组织内小动脉血管钙化、冠状动脉钙化具有明显优势，在此基础上的定位皮肤活检呈阳性为其诊断金标准。MR检查在尿毒症患者的四肢关节、臀部皮下软组织内见到片状、肿块样钙化灶时应首先考虑钙化防御的诊断。
皮肤活检
对早期、不典型的可疑钙化防御患者需要进行皮肤活检来早期明确诊断。为了提高活检的阳性率，选择合适的取材部位至关重要，应选取钙盐沉积丰富及富含小血管的部位。在坏死的结痂边缘、青斑区域和硬化的皮肤边缘进行取材，阳性率较高。取材标本应包括皮肤全层及部分皮下组织，推荐作深部楔状切口活检。一般来说，溃疡或坏死区中心的活组织检查诊断率较低。皮肤病理可见小动脉的中层钙化和内膜增生，导致缺血性表皮坏死；其他显著的特征包括血管外软组织钙化、间隔和小叶脂膜炎、表皮-真皮分离和表皮坏死。在HE染色中，较易识别明显而均匀的蓝紫色颗粒样的钙盐沉积。为了增加对尚未形成钙盐结晶的弥漫性钙质沉积的敏感性，可以进一步尝试von Kossa染色、茜素红染色等特殊钙染色法。诊断
钙化防御的发病机制不甚明确，缺乏其诊疗的指南及共识。现阶段国际公认的诊断标准主要是基于临床症状和组织病理学特征，梅奥诊所提出将其划分为主要和次要标准来进行分类诊断（表1）。当皮肤出现网状青斑改变及痛性溃疡时应考虑钙化防御的可能。
表1 梅奥诊所建议的钙化防御的诊断标准a临床标准c
皮肤活检标准b
2个主要
1个主要
3个次要
2个次要
1个次要
无
1个主要
确诊
确诊
确诊
确诊
确诊
疑似
2个次要
确诊
确诊
确诊
疑似
可能
可能
1个次要
确诊
疑似
疑似
可能
可能
排除
ND或无
确诊
疑似
疑似
可能
排除
排除
aND=未做
b皮肤活检标准：主要=小动脉中膜钙化和内膜纤维组织增生伴皮肤坏死；次要=血管外钙沉积或脂肪组织或真皮小动脉血栓形成
c临床标准：主要=坏死性皮肤溃疡被覆硬化斑块或在脂肪丰富的组织包括腹部血管、乳房、臀部和大腿的无溃疡的硬化斑块；次要=网状青班或出血性斑块或出血性大疱治疗
一般治疗
1、控制Ca、P、PTH在合理范围。
2、尽量不用华法林、VD及含钙磷结合剂等。
华法林停用抗凝处理：
非瓣膜性房颤或深静脉血栓者可考虑使用阿哌沙班等新型口服抗凝药（Am J Nephrol. 2018）。机械瓣者可考虑换用低分子肝素（UpToDate，2023）。
疼痛管理及伤口护理
1、一般得用阿片类药物，难治性疼痛可请疼痛科会诊。
2、避免反复皮肤损伤（如皮下注射），如难以避免可轮换注射部位。
3、一般伤口可予换药，无需预防性抗感染治疗。感染伤口或严重坏死伤口可予清创+负压伤口治疗（NEJM，2018）。
4、顽固性难愈合伤口可考虑予高压氧治疗。
硫代硫酸钠（STS）：经典治疗药物，但为超适应症用药。静脉滴注溶酶可使用100ml生理盐水，输注时间一般为30～60分钟。
其它疗法
补充VK、双膦酸盐等，但多为观察性研究，证据级别不高。
小样本研究发现紧急肾移植可以在2～4个月内治愈钙化防御（Transplant Direct. 2016）。
2019年底，SNF472获得美国食品和药品管理局、欧洲药品管理局授予的治疗钙化防御的罕用药资格。虽然试验的开放标签性质使得很难得出确切的结论，但是SNF472具有应用前景，现在已经进入Ⅲ期临床试验，距离临床应用又近了一步。
